El chasis y la carrocería están construidos completamente de aluminio, el 599 GTB fue diseñado por el diseñador Frank Stephenson de Pininfarina. El 599 tiene varios elementos aerodinámicos, entre ellos un fondo plano y un hueco entre el pilar C y la ventanilla trasera, denominado pinne ("aleta" en italiano) y que genera una carga vertical de 1550 N cuando se circula a 300 km/h.
El 599 GTB tiene el mismo motor que el Ferrari Enzo, un gasolina de 12 cilindros en V de 6,0 litros de cilindrada. Tiene cuatro válvulas por cilindro, una relación de compresión de 11.2 a 1 y distribución variable por cadena. Respecto al Enzo, se realizaron modificaciones en la admisión, el escape y el cárter para mejorar la potencia a bajo régimen. Por esa misma razón, la potencia máxima es de 620 CV a 7600 rpm, 40 CV inferior a la del Ferrari Enzo.
La caja de cambios secuencial es capaz de cambiar de marcha en una décima de segundo, cuando los Ferrari de Fórmula 1 emplean media décima. También se mejoró la transmisión y el embrague, que ahora es de dos discos para eliminar inercias y peso. La caja de cambios está colocada sobre el tren trasero y junto al diferencial, para mejorar el reparto de pesos (el 85% del peso está colocado entre ambos trenes). En el 599 no se recurrió a un diferencial electrónico como emplea el Ferrari F430, sino uno mecánico convencional (configurado 25% en aceleración y 45% en retención). El control de tracción es desconectable.
El 599 es el Ferrari que estrena el sistema de amortiguadores magnetoreológicos, una solución que permite variar la dureza de la amortiguación de forma diez veces más rápida que con un sistema convencional de suspensión activa. Se ofrecen en opción discos de freno hechos de material cerámico, también pueden ser de fibra de carbono.
